粪便移植已经对癌症治疗产生积极影响

生物通2022-07-2012:53发表于广东

粪便移植帮助一些人克服了对免疫疗法的抵抗。现在有数十项试验针对癌症与微生物组的联系。

以色列一名试验参与者的扫描显示，治疗后转移完全消失

锡安·列维还记得，在2019年，当他和女儿仔细查看身体扫描时，看着代表黑色素瘤转移的小黑点缩小并最终消失时，他们感到兴奋。它们不是列维的扫描结果。他甚至不知道扫描结果来自谁，但他确实和他们有联系。

大约五年前，列维被诊断出患有黑色素瘤，但多亏了一种名为尼鲁单抗的强大免疫疗法，他的病情得到了缓解。因为他对药物的反应很好，以色列TelHaShomer的Sheba医疗中心的医生询问他是否会考虑捐献他的粪便——以及里面的微生物——来帮助那些没有反应或癌症已经对治疗产生耐药性的人。他同意接受严格的检查、抽血和关于他吃得最多的东西(披萨)的详细问题。他捐了粪便，把粪便装进冷藏箱里，然后叫了一辆医院雇的出租车。和任何移植手术一样，旅行时间很重要。医生希望样本能在90分钟内送到。

一旦到了那里，粪便就会被检测病原体，经过稀释、均质、离心和筛选，最后变成精制的微生物肉汤，然后冷冻干燥，装进胶囊。如今，列维已经在没有癌症证据的情况下度过了三年多的时间，并成为了一项类似的黑色素瘤治疗试验的捐赠者。“我能为拯救生命感到非常自豪。我想再来一次，”他说。

“尽管他们只有很少的患者，但每组中都有一个队列可以克服他们的阻力。伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的微生物学家布伦达·威尔逊说:“我认为这很好，因为这表明我们处于正确的轨道上。”威尔逊说，下一步是研究哪些病人会有反应，哪些不会。

如今，至少有30项FMT试验正在世界各地进行，由学术实验室和制药公司进行，结果开始慢慢显现。

肠道微生物是如何参与对抗癌症的

越来越多的研究表明，肠道微生物群可以对远处肿瘤的进展、治疗的副作用以及免疫系统清除癌细胞的能力产生或好或坏的影响。一些研究已经将特定的细菌与有益的效果联系起来，这可能指向量身定制的治疗方法。科学家们正在探索饮食和肠道微生物多样性的作用，以及揭示肠道微生物和肿瘤微生物之间的相互作用，这可能为治疗开辟新的靶点。

然而，将这些观察结果转化为实际的治疗方法可能很困难。布尔西治疗了30人，估计全世界有50到100人接受了FMT作为癌症治疗的补充。随着新研究的起步，研究人员将需要确定最佳捐赠者、扩大移植程序以及使其负担得起的策略。

不过，布尔西和其他人并没有被吓倒。他说，这种方法可能打开“生态肿瘤学时代”的大门，在这个时代，对肿瘤、宿主、免疫系统和常驻微生物的更好理解将导致更好的治疗。

布尔西的兴趣始于2006年。在他完成医学学业期间的一次徒步旅行让他开始思考树上的那种被称为毛刺的类似肿瘤的生长物，这种东西有时是植物对感染做出反应的结果。他开始思考人类体内的肿瘤和细菌是如何相互作用的，但同事们阻止了他继续这个想法。布尔西回忆说，他们让他“转而专注于遗传学”。尽管如此，他仍继续进行将癌症与微生物组联系起来的流行病学研究，探索抗生素如何改变癌症风险，以及饮食如何改变肠道微生物。

支持微生物对这些疗法成败影响的数据开始在癌症会议和顶级期刊上积累起来。2015年，伊利诺伊州芝加哥大学的肿瘤学家托马斯·加耶夫斯基(ThomasGajewski)和他的同事们进行了一项经常被提及的研究，该研究表明，小鼠肠道微生物的平衡决定了啮齿动物是否对某种免疫疗法有反应。改变微生物群让老鼠的反应更好。2018年，三篇论文在接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者身上印证了这些结果。检查点抑制剂是一种免疫疗法，本质上是提醒停滞的免疫细胞攻击癌细胞。肠道中某些关键微生物的存在或缺失似乎会影响反应的可能性。

很快，世界各地的研究人员就开始了FMT的临床试验。这种方法在帮助反复感染艰难梭状芽胞杆菌的患者方面取得了一些成功，这种细菌可以导致衰弱的腹泻病。黑色素瘤是FMT支持的主要目标，因为它是一种常见的癌症，只有有时对免疫疗法有良好的反应。

宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心(UPMC)希尔曼癌症中心的皮肤科医生和癌症免疫学家HassaneZarour说:“这是一个以前不存在的运动。过去的怀疑现在变成了积极的态度。”

去年，在《科学》杂志上与布尔西一起进行了这项研究。这些首批临床试验总共治疗了26人。以色列的这项研究招募了10名晚期黑色素瘤患者，他们的癌症在接受检查点抑制剂治疗后仍有进展。只有三个人克服了治疗的阻力，其中两个只是部分克服;顺便说一句，三个应答者都收到了列维的FMT。接受了不同捐赠者(同样是癌症幸存者)的材料的五个参与者都没有回应。

这项美国试验由宾夕法尼亚大学癌症管理中心和马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所开展，招募了16名在免疫治疗后癌症进展的转移性黑色素瘤患者。这项试验使用了7名对黑色素瘤免疫疗法有持久反应的捐赠者。在16个受赠者中，6人有反应，3人完全有反应，尽管没有明显迹象表明任何一个捐赠者的粪便有或多或少的积极影响。

伦敦帝国理工学院发展治疗学研究项目的负责人、肿瘤学顾问DavidPinato说，科学家们仍然不知道什么是“好大便”——促进有效抗癌反应的捐赠物质。他说:“你需要知道你所给予的在当地是否真的有效。在一天结束的时候，你可能只是给了安慰剂。”

关于哪种微生物最重要，不同的研究得出了相互矛盾的结论。尽管多样化的微生物组与健康密切相关，但利维的微生物组比以色列研究中使用的其他微生物组的多样性要少，但它似乎是有益的。

“最终，研究人员需要拿出秘方，一群具有良好功能的细菌，可以提高免疫力和整体健康，”德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的肿瘤学家、以色列研究的作者詹妮弗·沃戈(JenniferWargo)说。但要找到最佳组合可能是不可能的。肠道学家、明尼阿波利斯明尼苏达大学微生物菌群治疗项目的医学主任AlexanderKhoruts说，微生物组的组成因种族、地理和饮食而有很大差异。

美国这项试验背后的团队今年3月在《自然医学》(NatureMedicine)上发表了一项类似的研究，旨在识别与反应和无反应有关的生物体，并测试机器学习是否有助于匹配微生物供体和受体。这项研究的主要作者之一、美国国家癌症研究所(NationalcancerInstitute)免疫学家阿米兰·祖塞夫(AmiranDzutsev)说，目前，科学家还不知道癌症幸存者体内的微生物群是坏的，但免疫系统是好的，还是反过来的。

一个加拿大团队最近的研究使用了来自没有患过癌症的捐赠者的FMT，来测试它是否能防止以前没有接受过免疫治疗的人对免疫治疗产生耐药性。今年6月，该团队在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会会议上公布了他们早期试验的结果。加拿大伦敦西部大学(WesternUniversity)的免疫学家、该试验团队的负责人萨曼·马勒基(SamanMaleki)说，初级耐药性是该领域面临的最大问题。这项加拿大范围内的研究招募了20名晚期黑色素瘤患者。经过FMT和免疫治疗，3人显示完全缓解，13人部分缓解，3人病情稳定(1名参与者死于黑色素瘤)。

这些数据是初步的，但Maleki对目前的结果很满意。“我们不仅从所有这些研究中看到了良好的安全信号，而且还看到了早期信号，表明基于微生物的治疗能够提高免疫治疗的疗效。”

佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心(MoffittCancerCenter)的肿瘤学家泽伊内普·厄洛格鲁(ZeynepEroglu)指出，这项研究的应答率只比单纯免疫治疗略高。通常，大约40%的晚期黑色素瘤对免疫疗法有一定的反应。但是，她说:“我对研究人员尝试将这种方法应用于转移性黑色素瘤的一线治疗表示赞赏。”她补充说，说服人们在免疫疗法之前尝试FMT可能并不容易。“这些研究的结果会很有趣。”

操纵复杂的生态系统

Wargo说，确定捐赠的理想粪便可能不在于它含有哪些微生物，而在于它们有什么作用。Khoruts说，观察细菌产生的代谢物对确定治疗方法的特征至关重要。这反过来可能会改变它们的交付方式。

另一个需要考虑的问题是肿瘤本身的微生物群。微生物约占肿瘤环境的25%，它们的存在可以促进或阻断抗肿瘤免疫。在过去的几年中，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的癌症生物学家拉维德·施特劳斯曼的研究表明，肿瘤中的微生物可以介导对化疗的耐药性。施特拉斯曼的研究小组还发现了位于肿瘤细胞内的特定细菌。

布尔西说，根据癌症的不同，微生物会从很多地方进入肿瘤，包括肠道、口腔和血液。“我们认为有不同的起源，”MD安德森癌症中心的肿瘤学家弗洛伦西亚·麦卡利斯特(FlorenciaMcAllister)说。“我们是通过比较同一患者体内邻近组织的肿瘤以及肠道和口腔微生物群得知这一点的。”研究人员现在开始窃听肿瘤微生物和肠道微生物之间的对话，以找出它们是否以及如何相互影响。

一些研究正开始解开其中的复杂性。《细胞》杂志2019年的一篇论文研究了巴尔的摩和休斯顿两个地理上截然不同的地区的胰腺癌患者，胰腺癌是一种生存率通常较低的疾病。长期反应者——存活5年或5年以上的人——比那些存活不到5年的人有更多样化的肿瘤微生物群。肿瘤中的一些微生物似乎来自肠道。从长期存活的小鼠身上提取的FMT可以延缓胰腺癌小鼠体内肿瘤的生长，并增强它们的免疫细胞。

该团队现在正在进行临床试验，在胰腺癌患者身上测试这些想法。《细胞》论文的第一作者麦卡利斯特说:“首先，我们想看看移植的微生物群是否稳定，并能随着时间的推移保持下去。”从长远来看，这项研究将分析用FMT改变肠道微生物是否会直接改变肿瘤中的微生物。

但是，饮食会在多大程度上影响微生物群移植也是一个悬而未决的问题，这可能是这项研究中研究最少的领域。Khoruts说，接受艰难梭菌FMT治疗的人最常问的问题是，他们在手术后应该吃什么。他告诉他们尽量少吃加工食品，强调植物性饮食，因为有益的肠道微生物喜欢复杂的碳水化合物。

加州旧金山帕克癌症免疫治疗研究所信息学主任克里斯汀·斯宾塞(ChristineSpencer)说，世界各地的流行病学研究表明，饮食对肠道微生物组的影响甚至比人的基因更大。斯宾塞是2021年一项研究的主要作者，该研究表明，食用高纤维饮食的黑色素瘤患者对免疫疗法的反应更积极，而非处方益生菌则与更糟糕的结果有关。

缓解毒副作用

2017年，阿姆农·沙尼被诊断为恶性黑色素瘤后，他自愿参加了一项临床试验，测试免疫检查点抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)，这是一种抗体，可以使癌细胞用来躲避免疫细胞的一种蛋白质失去活性。副作用几乎立刻就产生了;关节炎限制了他所有的活动，他不得不停止打网球。在两年的时间里，由于严重腹泻导致脱水，他被送往医院六次。转移灶缩小了，但没有消失。

然后，一年半前，他的医生打来电话，要他在另一轮免疫疗法中尝试FMT。沙尼的第一反应是震惊。他说:“如果我经历了所有这些痛苦，我在地球上想到的最后一件事就是吞下别人的粪便。”

但他没有犹豫太久。在COVID-19大流行的混乱期间，他签署了同意书并参加了试验。他有一个通过结肠镜检查进行FMT的过程，这是一个令他恐惧的过程。随后，他又服用了两剂32粒橄榄大小的胶囊，他不得不一次吞下。沙尼给它们起了个绰号叫“齐柏林飞艇”。然后他又开始接受免疫疗法。这一次，似乎效果更好。他最近一次PET扫描是在五月，没有任何异常。

沙尼的FMT来自以色列第一次临床试验中唯一的完整应答者，这使沙尼基本上成为列维捐赠的第二代接受者。免疫疗法不仅起了作用，而且副作用也降到了最低，这让沙尼松了一口气。

对研究人员来说，这是一个很大的希望，微生物群的调节可能会缓解免疫疗法带来的严重副作用。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter)、明尼苏达大学医学院(UniversityofMinnesotaMedicalSchool)以及其他接受干细胞移植的患者正在进行FMT的试点研究，以抵消化疗、放疗和抗生素周期对微生物群的损害。

“在这种情况下，非癌症死亡的主要原因是感染和移植物抗宿主病，”Khoruts说。

但是，如果用于癌症的微生物移植成为主流，它们可能会给有限的捐赠者供应带来压力。想要捐赠的人很少有真正合格的。Maleki对40个人进行筛选，以获得一个合适的捐赠者。需要对它们进行细菌和病毒感染的测试——COVID-19大流行导致一些研究暂停，直到能够开发出适当的测试。

尽管粪便准备很简单，但为了防止交叉污染，研究人员每天只能在一个房间里处理一个供者的样本。Khoruts说，即使是最高效的学术机构也可能无法应对不断扩大的需求。微生物移植可能必须由商业或非营利企业来接管。“大规模生产需要资本投资，”一些公司正在进行一些临床试验，已经有了实现这一目标的迹象。

Zarour说，最终，治疗癌症的FMT可能会成为几种技术的融合，使用人类衍生或改造的细菌来制造药物。这一努力要求研究人员对癌症中微生物群落的复杂性有更深入的了解。

随着技术的出现，它们的定价可能不是每个人都能负担得起的。在获得癌症治疗方面已经存在差距。凯利发现，黑人和西班牙裔比白人更不容易接受艰难梭菌感染FMT治疗。作为癌症治疗一部分的FMT，预计新的治疗方法会很昂贵。尽管存在不确定性，但试验仍在向前推进，并扩大到其他癌症。这样的试验“将改变我们看待癌症的方式，研究癌症的方式，并最终改变我们治疗癌症的方式”。